Intuniv^®

​Indikationen intuniv är behandling av ADHD (Attention Deficit/Hyperactivity Disorder) hos barn och ungdomar i åldern 6-17 år för vilka stimulantia inte är lämpliga, inte tolereras eller har visats vara ineffektiva. Det ska användas som en del i ett omfattande ADHD behandlingsprogram som normalt omfattar psykologiska, pedagogiska och sociala åtgärder.¹

Intuniv subventioneras då behandling med både stimulantia och atomoxetin bedöms vara kliniskt otillräckligt eller olämpligt.²

Verkningsmekanismen för guanfacin vid ADHD är inte helt fastställd men den verkar skilja sig från både stimulantia och atomoxetin då man tror att den främst agerar postsynaptiskt.

Guanfacin som är den aktiva substansen i Intuniv är en selektiv α2A agonist. Genom att binda till α2A receptorer i prefrontalkortex efterliknar den noradrenalin, vilket leder till att HCN-jonkanaler som annars läcker ut signalstyrka stängs. Detta i sin tur leder till ökad signalstyrka. Eftersom man tror att en obalans av katekolaminer i prefrontalkortex ligger till grund för ADHD symtom, så är tanken att guanfacins mekanism normaliserar noradrenalin signalering i rätt del av hjärnan för att förbättra ADHD symtom.³

Figur 1. Schematisk bild av Intunivs verkningsmekansim anpassad från Wang M, et al. Cell 2007; 129: 397–410.

Se Intuniv Mode of Action Video

På grund av Intunivs farmakodynamiska egenskaper kan en additiv effekt uppstå vid kombination med andra läkemedel som orsakar sedering, hypotoni eller QT-förlängning.¹

Intuniv metaboliseras genom CYP3A4 och CYP3A5, därför kan samadministrering med inducerare och hämmare av CYP3A4/5 kan kräva dosanpassning. Läkemedel som kan vara aktuella står i Intunivs SPC.¹

Forskare visade att lokal administrering av α2-R antagonister i prefrontala kortex leder till utveckling av ADHD liknande symtom, såsom ökad hyperaktivitet⁵ samt sämre impulskontroll⁶ och arbetsminne⁷. Detta låg till grund för hypotesen att Intuniv med motsatt effekt skulle kunna reversera dessa symtom hos ADHD patienter. Vilket man senare har visat stämmer i de kliniska studier som ligger till grund för godkännandet av i Intuniv⁴.^*

*Placebojusterad skillnad i LS medelförändring av ADHD-RS-IV totalpoäng var -8.9 (95% CI :-11.9, -5.8, p-värde <0.001), n(GXR)= 114, n(Placebo)=111.⁴

De flesta beroendeframkallande preparat leder till en direkt eller indirekt dopaminutsöndring i en del av belöningscentrat, nämligen nucleus accumbens⁸. Medan stimulantia och kokain orsakar en direkt dopaminutsöndring, så har alkohol och nikotin en mer indirekt påverkar olika nervceller som sen utsöndrar dopamin i nucleus accumbens⁸. Icke-centralstimulerande ADHD preparat såsom Intuniv orsakar ingen ökad dopaminutsöndring i belöningcentrat, då det enbart påverkar noradrenalinsignalering i prefrontakortex⁹.

Figur 2. Hur olika beroendeframkallande preparat agerar på belöningscentrat via dopamin. Hyman et al. Annual Review of Neuroscience Vol. 29:565-598. 2006

En hel del studier som ligger till grund för godkännandet av Intuniv visar att Intuniv signifikant förbättrar ADHD kärnsymtom jämfört med placebo^10,4,11,1. Man ser också en tydlig funktionell förbättring i vardagen, både i och utanför skolan⁴. Det finns inga studier som direkt jämför Intunivs effekt mot andra ADHD preparat, men i en studie är atomoxetin med som en referensarm^4,13.

Rekommenderad underhållsdos är 0,05-0,12 mg/kg/dag men dosen bör anpassas individuellt efter patientens behandlingssvar och tolerabilitet¹.

Ja, biverkningar såsom synkope, hypotoni, bradykardi, somnolens och sedering är dos- och exponeringsrelaterade¹.

Rekommendationen är att justera dosen med högst 1 mg per vecka, men detta bör anpassas individuellt efter patientens behandlingssvar och tolerabiliteten ¹.

Somnolens och sedering inträffar främst i början av behandlingen och är vanligtvis övergående, och minskar efter de första behandlingsveckorna¹.

Hypotoni och bradykardi har rapporterats hos 3,2 % respektive 1,5 % av patienterna¹. Hypotonin är liksom somnolens och sedering mest framträdande under de första behandlingsveckorna och minskar därefter gradvis^17,1.

De flesta upplever en måttlig och asymtomatisk minskning av puls och blodtryck. Förändringarna var dosberoende med en genomsnittlig minskning av systoliskt blodtryck på 3 mmHg, och diastoliskt blodtryck på runt 1 mmHg¹.

Synkop rapporterats in som en mindre vanlig biverkan hos 0.7% av patienterna som tar Intuniv¹.

Om en dos av missas kan samma dosering av Intuniv återupptas nästa dag. Skulle två eller flera doser i rad missas, rekommenderas förnyad titrering baserad på patientens tolerabilitet för guanfacin¹.

Vid abrupt utsättning av Intuniv kan blodtrycket öka men detta är ganska ovanligt. Trots att detta är ovanligt, rekommenderas en gradvis minskning av dosen vid utsättning av Intuniv, med minskningar på högst 1 mg var tredje till sjunde dag¹.

Intuniv kan tas med eller utan mat, men ej tillsammans med mat med högt fettinnehåll. Man har visat att om man tar Intuniv i samband med en fettrik amerikansk frukost så ökar detta absorptionen (75% Cmax mot fastande intag utav Intuniv)¹.

Exempel på en fettrik-frukost (från studien): 2 skivor rostat bröd med smör, 2 stekta ägg, 2 skivor bacon, 1 portion amerikansk råraka (hash brown potatoes) och 1 glas standardmjölk (Shire Internal Data SPD503-104).

Figur 6. Genomsnittlig plasmakoncentration av guanfacin efter oral administrering av en 4 mg dos på fastande mage eller efter en stor amerikansk frukost. Takeda Internal Data SPD503-104.

Innehåller Intuniv 

·       Laktos? Ja¹

·       Gluten? Nej (Shire Internal Data SPD503-INGRED)

·       Animaliska produkter? Ja (Laktos) (Shire Internal Data SPD503-INGRED)

1. Intuniv produktresumé (www.fass.se).
2. ”www.tlv.se,” [Online].
3. L. S. R. L. F. Amy F Arnsten, ”alpha2-Adrenergic receptor agonists for the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder: emerging concepts from new data,” Child Adolesc Psychopharm , vol. 17, nr 4, pp. 393-406., 2007.
4. M. H. M. J. F. M. J. v. S. S. S. A. L. R. B. V. S. B. R. Amaia Hervasa, ”Efficacy and safety of extended-release guanfacine hydrochloride in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: A randomized, controlled, Phase III trial,” European Neuropsychopharmacology, vol. 24, nr 12, pp. 1861-1872, 2014.
5. L. h. i. b. b. o. p. c. α.-a. i. monkeys, ”CL Ma, AFT Arnsten, BM Li,” Biological Psychiatry, vol. 57, nr 2, pp. 192-195, 2005.
6. X.-L. Q. J.-Y. P. B.-M. L. Chao-Lin Ma, ”Selective deficit in no-go performance induced by blockade of prefrontal cortical alpha 2-adrenoceptors in monkeys,” Neuroreport, vol. 14, nr 7, pp. 1013-6, 2003.
7. Z. T. M. B M Li, ”Delayed-response deficit induced by local injection of the alpha 2-adrenergic antagonist yohimbine into the dorsolateral prefrontal cortex in young adult monkeys,” Behav Neural Biol, vol. 62, nr 2, pp. 134-9, 1994.
8. R. C. M. a. E. J. N. Steven E. Hyman, ”NEURAL MECHANISMS OF ADDICTION: The Role of Reward-Related Learning and Memory,” Annual Review of Neuroscience, vol. 29, pp. 565-598, 2006.
9. W. C. A. G. L. Michael Huss, ”Guanfacine Extended Release: A New Pharmacological Treatment Option in Europe,” Clin Drug Investig, vol. 36, nr 1, pp. 1-25, 2016.
10. R. D. M. A. P. K. M. J. K. A. L. a. N. S. Joseph Biederman, ”A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Guanfacine Extended Release in Children and Adolescents With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder,” Pediatrucs, vol. 121, nr e73, 2008.
11. M. A. S. A. C. C. S. Y. C. W. G. E. J. R. Jeffrey H Newcorn 1, ”Randomized, double-blind trial of guanfacine extended release in children with attention-deficit/hyperactivity disorder: morning or evening administration,” J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, vol. 52, nr 9, pp. 921-30, 2013.
12. R. D. M. A. P. K. M. J. D. A. L. J Biederman 1, ”Long-term, open-label extension study of guanfacine extended release in children and adolescents with ADHD,” CNS Spectr, vol. 12, pp. 1047-55, 2008.
13. V. S. A. H. J. H. N. V. H. a. B. R. Michael Huss, ”Guanfacine extended release for children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: efficacy following prior methylphenidate treatment,” Neuropsychiatr Dis Treat., vol. 12, p. 1085–1101, 2016.
14. S. V. Faraone, ”Using Meta-analysis to Compare the Efficacy of Medications for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Youths,” P T, vol. 34, nr 12, pp. 678-683, 694., 2009.
15. N. A. C. D. G. C. M.-J. A. J. H. S. C. L. Z. A. L. T. T. B. D. C. C. H. E. S. A. Z. e. a. Samuele Cortese, ”Comparative efficacy and tolerability of medications for attention-deficit hyperactivity disorder in children, adolescents, and adults: a systematic review and network meta-analysis,” THE LANCET Psychiatry, vol. 5, nr 9, pp. P727-738, 2018.
16. R. D. Elbe D, ”Focus on Guanfacine Extended-release: A Review of its Use in Child and Adolescent Psychiatry,” J Can Acad Child Adolesc Psychiatry, vol. 23, nr 1, pp. 48-60, 2014.
17. B. D. J. G. B. R. J. H. N. &. J. A. R.-Q. Michael Huss, ”Long-term safety and efficacy of guanfacine extended release in children and adolescents with ADHD,” European Child & Adolescent Psychiatry volume, vol. 27, p. 1283–1294, 2018.
18. C. &. S. W. Gazzola, ”Effects of the α2-adrenoceptor agonist, guanfacine, on growth rate, glucose, corticosterone, insulin and energy partitioning in rats.,” Animal Science, vol. 74, nr 3, 2002.
19. B. P. G. E. R. D. Siraj U. Siddiqi, ”Excessive Weight Gain With Guanfacine 16.1 Kilograms in 12 moths,” Clinical Pediatrics, vol. 54, nr 8, p. 793–795, 2015.
20. B. T. F. B. e. a. Schneider G, ”Weight and Height in Children and Adolescents with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Longitudinal Database Study Assessing the Impact of Guanfacine, Stimulants, and No Pharmacotherapy.,” J Child Adolesc Psychopharmacol, vol. 29, nr 4, p. 285–304, 2019.